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《Cell》发布新成果:在自然怀孕的胚胎中发现新的遗传致病机制!

发布时间 :2017-12-26 20:02 阅读 :

美国贝勒医学院的研究人员新近发布了一项具有里程碑意义的研究成果:“在体外受精的胚胎里,经常会发现后天获得性的某些染色体异常,包括大片段的基因组结构异常和染色体数目异常”,来自贝勒医学院分子和人类遗传学系的刘鹏飞教授和James  Lupski  教授等人现今研究指出,“即便在自然体内孕育的胚胎中,也会有许多片段较小的拷贝数变异”。“对这些遗传变异的分析极大地增加了我们对在早期胚胎发育过程中突变产生的机制,以及对遗传病和肿瘤病的分子发生机理的理解,这是具有里程碑性的重要作用”。


 

这一研究成果公布在今年(2017年)2月23日的Cell杂志上,领导这一研究的是贝勒医学院分子和人类遗传学系的刘鹏飞教授,他表示,“这个研究表明,在有发育障碍的患儿中出现的多个独立的新发拷贝数变异,为研究大片段的染色体重排打开了一扇窗户”。

 

研究亮点
 
  1. 研究发现一种之前很少被认知的新的变异形式,即多个新发拷贝数变异(MdnCNV)的表型。

  2. MdnCNV可能发生在合子形成前后,从而影响到某个个体全身所有的细胞。

  3. MdnCNV大多是拷贝数增多的形式。

  4. 在基因组断裂和结合位点区间,不完全吻合的微小同源序列区间和新发突变是比较常见的。

       

拷贝数异常
 

        随着基因组测序的高速发展和广泛推广应用,以及现在我们对基因突变近乎“妖魔化”的宣传,无形中加剧了我们对致病突变起源的关注度。基因突变包括序列改变、 基因组结构或数目改变等,这些无疑是引起疾病的罪魁祸首,但更重要是,它们也可能有助于对每个“正常”的表型变异起到修饰作用,让每个个体都有自己独特的个性和魅力,保持人群的多样性。这些变异也是促进我们物种基因组演化的重要推动力。

        基因组拷贝数变异(CNV)一般是指从 50 个碱基到几百万个碱基大小不等的片段在正常两个拷贝数的基础上,失去或获得一个拷贝,导致这个相关的基因组变成一个拷贝或者三个拷贝的现象。据估计,在健康人群基因组中,大约存在4.8~9.5%的拷贝数变异(Zarrei et al.,2015年)。但是,更值得我们注意的是,CNV可以引起一系列严重疾病,包括癌症和致死性的神经系统或发育障碍等多种疾病。现在研究表明,已有多个分子机制—多与DNA重组、 复制和修复的过程相关—可能导致新发的基因组拷贝数变异。但同时多个新发的基因组拷贝数变异的发生机制还未被认知。
 

拷贝数的发现
 

         在研究分析了60,000 个临床染色体微阵列案例后,发现有五个极为特殊的个体,它们都有多个新发的基因组拷贝数变异!在对这些个体和他们的父母进行全基因组分析后,总共发现34个新发的基因组拷贝数变异。平均每个个体有5~10个这样的变异。更为有趣的是,这些新发拷贝数变异是在不同的染色体上,表明是多个独立的事件。并且以拷贝数变异增加为主要变异类别。
 

 
研究新发现
 

这些结果表明新发的拷贝数变异的发生时间很有可能是在合子形成时或在胚胎植入前的早期,这是因为几乎在所有细胞中都发现了这些拷贝数变异。令人惊讶的是:如果拷贝数变异最初只出现在胚胎的某些细胞中,我们一般会期望在成人中找到拷贝数变异的嵌合细胞,然而,缺乏嵌合体这一现象反映出可能并不是每一个处于分裂期的胚胎细胞将来都一定在胎儿的生长发育过程中发挥作用。

 

简而言之,刘鹏飞教授总结到,“此项研究的临床意义是我们可以通过对大量遗传病的罕见案例进行病历分析,从而发展对基因组疾病和癌症的起源有指导意义的基础机理研究”。

 

参考文献
 

1. An Organismal CNV Mutator Phenotype Restricted to Early Human Development,Pengfei Liu, et al, 2017, Feb 23, Cell, 168, 830

2. Mutational Processes Shaping the Genome in Early Human Embryos, Thierry Voet, and Joris R.Vermeesch, 2017, Feb 23, Cell, 168, 751

3. A copy number variation map of the human genome , Zarrei, M., et al (2015). Nat. Rev. Genet. 16, 172

4. Mechanisms underlying structural variant formation in genomic disorders. Carvalho, C.M., and Lupski, J.R. (2016). Nat. Rev. Genet.17, 224