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《Nature Genetics》发布新成果:“费城”新故事- 从血液肿瘤和遗传病到胎儿出生缺陷的新发现

发布时间 :2017-12-26 20:03 阅读 :

费城染色体所引起的血液疾病是指22号染色体长臂与9号染色体发生易位形成新的染色体。表现为22号染色体长臂区段易位至9号染色体短臂上,致使BCR基因和ABL基因融合,在大部分CML和ALL可见。重新组合成融合基因,增高了的ABL1蛋白酪氨酸激酶活性,这是相关白血病的发病原因。针对这个激活的融合基因, 酪氨酸激酶抑制剂格列卫(Imatinib)可以阻断使BCR-ABL蛋白得不到磷酸化 ,不能活化,从而抑制肿瘤细胞的增殖。

 
 

研究新成果

 
 

虽然在生殖细胞中的ABL1基因突变一直被认为是与遗传性疾病发生无关的,但美国贝勒医学院的研究人员在2017年3月13日的《Nature Genetics》杂志上发布了一项新的研究成果。“我们发现了ABL1基因的变异与常染色显性遗传性病有关,这个新发现的疾病临床特征是先天性心脏病、骨骼异常和成长异常”,来自贝勒医学院分子和人类遗传学系的王夏教授、杨亚平教授、Christian Schaaf教授和Jim Lupski教授等人在新近的研究中指出,“在对体外实验进行验证的过程中,我们也观察到了酪氨酸磷酸化水平的增加,这提示ABL激酶活性增加与相关遗传性疾病存在密切关系。也进一步说明ABL1基因在个体胚胎的发育中发挥重要的作用。”
 

 
 

研究亮点

 
 
  1. 费城染色体所引起白血病的癌细胞激活始于BCR基因和ABL1基因的融合作用,而 BCR-ABL1融合基因的融合部分ABL1是一种细胞原癌基因。
  2. 生殖细胞ABL1基因的变异一直被认为与遗传性疾病的发生无关。现今发现这个基因的变异是与一种常染色体显性遗传性疾病密切相关,表现为先天性心脏病、骨骼异常和成长异常。
  3. 遗传方式可以是常染色体显性和新发突变形式出现。
  4. 已经有报道指出使用格列卫(imatinib)会造成严重的胎儿先天性畸形。这些报道大大提升了人们对格列卫在胎儿致畸方面的关注。
 
 

新发现


 

体细胞突变,或是更罕见的胚系突变所导致的相关蛋白活性的激活或者异常表达一直被认为是癌症发生的原因之一。鉴于原癌基因的许多重要的功能,胚系的基因突变能引起人体发育障碍也就不足为奇。研究者应用外显子组测序技术,在6个个体中发现了ABL1基因的胚系变异,并且具有相似的临床特征。在年纪较小的孩子中,临床特征包括一个宽阔的前额、小鼻子、内陷的眼睛和小下额。而在成年人中,则会有脸型过长、狭窄的颌骨、长而窄的鼻子和尖的下巴。

 

 

为了研究两种ABL1变异可能带来的潜在影响,他们将C-末端标记融合表达野生型和突变型ABL1 cDNA的质粒构建体瞬时转染HEK 293T 细胞。相比野生型蛋白,两种突变构建体的过表达导致整体酪氨酸磷酸化水平和特异性ABL1底物(STAT5)磷酸化的增加。这些结果均表明突变体引起磷酸化水平的提高,证实ABL1激酶活性的增加。

 


 

 
 

新发现

 
 

格列卫是一种酪氨酸激酶抑制剂药物,被广泛用于多种肿瘤的治疗。倍受关注的是,已有报道阐述使用格列卫可能造成胎儿严重的先天性畸形。Pye的团队研究了180名在怀孕过程中使用格列卫的妇女,发现了12个胎儿异常,其中大部分是在妊娠期间的头三个月使用了格列卫。这12个胎儿的异常表现包括脊柱侧弯、脊柱缺陷,冠心病,尿道下裂和幽门狭窄。但是由于研究的病例数目较少,所以没有办法对格列卫造成胎儿致畸性的可能性给出明确的结论。这些表型特征也出现于现研究的病人中。妊娠时服用该药物引起胎儿异常症状和有ABL1变异的人群出现的症状的相似性,均表明了妊娠时候服用这个药物需要被严格监管。
 

 
 

旁注

 
 

在出现胚系ABL1变异的个体并未检测到恶性肿瘤,但是,由于这些变异会引起磷酸化的增加,并且有可能增加原癌基因的激酶活性,因此在新发现的个体中进行ABL1相关性肿瘤系统性的临床筛查时需要谨慎待之。

 

简而言之,主导这一研究的是贝勒医学院分子和人类遗传学系的王夏教授,他表示,“ABL1基因是参与费城染色体引起的白血病而知名。而我们的工作则是将胚系ABL1的变异与先天性疾病进行关联”。


 

 
 

参考文献

 
 

1. Xia Wang, et al, Germline mutationsin ABL1cause an autosomal dominant syndrome characterized by congenital heartdefects and skeletal malformations, 2017, March 13, Nature Genetics,advance online publication 

2.  de Klein, A. et al.A cellular oncogene istranslocated to the Philadelphia chromosome in chronic myelocytic leukaemia.Nature 300, 765–767 (1982).

3.  Pye, S.M. et al.The effects of imatinib onpregnancy outcome. Blood  111, 5505–5508(2008)

4. Ault, P. et al.Pregnancy among patients withchronic myeloid leukemia treated with imatinib. J. Clin. Oncol. 24, 1204–1208(2006)

5. Yang, Y. et al.Clinical whole-exomesequencing for the diagnosis of mendelian disorders. N. Engl. J. Med. 369,1502–1511 (2013).