咨询热线:400-1792-998
当前位置:主页 > 新闻动态 > 科研成果科研成果

中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心报道中国第一个“真性”空卵泡综合征遗传证据和致病机制

发布时间 :2017-12-26 13:27 阅读 :

来自中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心的研究团队利用分子遗传学的诊断方法,首次临床诊断中国“真性”空卵泡综合征的患者,也是世界第二个LHCGR基因相关的案例,并且进行研究了相关突变的不同功能效应,为基因型和表型的联系研究提供依据。这一研究成果公布在今年(2017年)2月08日的Human Reproduction 杂志上,领导这一研究的杨冬梓教授团队表示,“这个研究表明,通过临床表现结合分子遗传学技术可有效帮助临床诊断的确立,有助于指导临床治疗策略,避免反复IVF取卵失败”

 


 

 
 

研究背景

 
 

在采用体外受精-胚胎移植(IVF-ET)等辅助生育技术治疗不孕症的过程中,能够获取尽可能多的具有受精能力的成熟卵细胞是获得妊娠所必需条件之一。临床上常采用控制性促排卵以刺激多个卵泡同时发育。但是少数患者在促排卵治疗期间,B超监测卵泡发育正常,但取卵日仍得不到卵子,这种现象被称为空卵泡综合征(emptyfollicle syndrome,EFS)。

 

图示为不同发育阶段的卵泡形态

图示寓意空卵泡综合征

 

 

临床一般根据取卵日的β-hCG水平区分“真性”和“假性”空卵泡综合征。“真性”空卵泡综合征在取卵日血清学检查可见较为良好的β-hCG水平,而“假性”空卵泡综合征通常是由于hCG注射操作不当,导致取卵日血清的β-hCG水平较低,更换治疗方案后往往能得到转归。

 

促黄体激素/绒毛膜促性腺激素受体基因(LHCGR)突变引起多种临床疾病和表现,但“真性”空卵泡综合征较为罕见,世界文献曾经只有一例报道的病例与遗传LHCGR基因有关(Yariz KO,et al,2011)LHCGR编码的蛋白为属于G蛋白偶联受体(GPCR)I家族,富含亮氨酸,7个跨膜螺旋结构。该基因纯合或者复合杂合突变会引起Leydig细胞发育不全,导致男性患者出现性发育障碍(MIM #238 320)。而通常情况下,存在基因纯合突变的女性患者表型及第二性征正常,性激素检查可能会出现LH升高(LH抵抗)或正常(本研究中案例),这部分患者常常因不孕问题就诊生殖中心。广州嘉检医学检测有限公司张巍教授也受邀参与这个案例相关研究。     

 

 
 

临床及遗传学新发现

 
 

患者25岁,原发性不孕5年。B超提示子宫大小正常,卵巢大小不对称。染色体G显带核型分析检查为46,XX。子宫输卵管造影提示双侧部分输卵管阻塞。患者父母非近亲结婚,有1个哥哥和1个妹妹,哥哥及妹妹生育均正常。否认家族史。该患者先后进行了两个周期的控制性超排卵(COH)和IVF,均未获得任何卵子。

 

遗传分析发现先证者(Ⅱ:4),,核苷酸与氨基酸改变为c.1345G>A(p.Ala449Thr),纯合子,而父亲、母亲、妹妹均为杂合子。

 

 

 

生物信息学分析显示 Ala449在不同物种的氨基酸序列高度保守,而且在其他糖蛋白激素受体(TSHR、FSHR)中也是高度保守。发生错义突变的p.Ala449Thr影响到第三个跨膜螺旋,预测破坏视紫红质样G蛋白偶联受体(GPCR)结构域。

 

 

 

 

功能研究方面:(1)蛋白定位的研究表明,突变LHCGR蛋白会部分残留在胞质内,不会全部到达细胞膜上。这说明患者的LHCGR受体尚存在部分功能,比如临床上表现为基础LH激素水平正常。(2)信号通路的研究表明,该LHCGR突变针对不同浓度的LH和hCG作用的效应不用。具体而言,在浓度小于1 IU /mL,突变体会被hCG刺激所激活,但对LH刺激存在部分抵抗;而在较高浓度(> 1 IU /毫升)时,突变体均被hCG和LH所激活。
 

 
 

中国第一例“真性”空卵泡综合征

 
 

该列表为目前已发表的关于染色体核型正常的女性患者其LHCGR基因型和表型相关关系的文献综述。通过查找PubMed(检索empty follicle syndrome 、LHCGR、OMIM、HGMD数据库,只有8个病例报道LHCGR基因发生纯合或复合杂合突变相关,但迄今为止这个案例是世界文献报道已知仅有的2个病例与空卵泡综合征相关。

 

 

 

 

总结:我们报道了一例“真性”空卵泡综合征患者是由一个LHCGR基因的新纯合突变所致,该突变在家系中呈常染色体隐性遗传模式。同时,我们还发现不同激素(LH和hCG)的不同浓度对该突变受体存在不同作用。这因此,对于临床上诊断为空卵泡综合征的患者,寻找遗传学证据并筛查LHCGR基因突变对于诊断疾病并调整临床助孕策略有重要意义。

 

 
 

参考文献

 
 

Yariz KO,et al, Fertil Steril. 2011 Aug;96(2):e125-30.  Inherited mutation of the luteinizing hormone/choriogonadotropinreceptor (LHCGR) in empty follicle syndrome. 

 

Yuan Ping, He Z, Zheng L, Wang W, Li Y, ZhaoH, Zhang VW, Zhang Q, Yang D. Hum Reprod. 2017 Feb 8:1-10. Genetic evidence of'genuine' empty follicle syndrome: a novel effective mutation in the LHCGR geneand review of the literature.