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GNE相关肌病简介

发布时间 :2017-12-26 20:04 阅读 :

​GNE相关肌病

又称伴边缘空泡远端肌病(Distal myopathy with rimmed vacuoles , DMRV)、遗传性包涵体肌病2型(hereditary inclusion body myopathy , hIBM2)或Nonaka肌病 ( Nonaka myopathy )。是一种罕见的常染色体隐性遗传的远端肌病。

 

 

 

GNE相关肌病介绍

 

>>> 临床表现:

 


GNE肌病临床上主要20-40岁发病,大多数病人在发病后10-20年丧失独自行走能力,患者往往在发病20年后需要坐轮椅。

 

发病表现为小腿前群肌无力和萎缩,因足背屈无力导致足下垂步态异常。病情呈缓慢进展,疾病后期,下肢近端、上肢及中轴肌肉亦可受累。个病程中股四头肌始终相对回避但基于分子遗传学检测显示,个别案例中患者股四头肌也发生病变)。眼部、咽部和心脏肌肉通常保存良好。一些患者伴有偶发性面部无力。血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)水平正常范围或轻至中度升高。肌电图呈骨骼肌伴/不伴周围神经损害。

 

活检骨骼肌特征性病理改变:边缘空泡(rimmed vacuoles,RV)形成(不具有特异性),无炎性细胞浸润,可见肌间质增生。肌纤维变性、坏死、再生少见,无明显炎性细胞浸润。电镜下可见肌细胞胞质和肌细胞核内直径8-10mm的管丝样包涵体。RV 缺乏病理诊断特异性,这为 GNE 肌病诊断、鉴别诊断带来一定的难度。

 

 

>>> 分子机理

 


GNE基因

GNE位于9p13.3,可变剪切导致转录本变异编码出不同的亚型。转录本变异NM_005476.5包含12个外显子,长度为5329bp,其中第1和第12号外显子末端不编码。GNE基因编码含有722个氨基酸的双功能酶尿苷二憐酸-N-乙醜氨基葡萄糖-2-表位酶/N-乙醜甘露糖胺激酶(UDP-N-acetylglucosamine2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase,GNE/MNK)。GNE/MNK是催化5-N-乙酰神经氨酸也叫唾液酸(5-N-acetylneuraminic acid,Neu5Ac)合成的限速酶。唾液酸作为糖复合物的终末糖,是重要的生物信息传递分子。

 

GNE/MNK具有双功能酶活性,GNE基因突变位于不同的位置会引起临床上不同的疾病。如果突变位于变构位点以外的区域,则会导致唾液酸的合成障碍造成GNE肌病;如果突变位于变构位点,则由于负反馈抑制作用被破坏造成唾液酸合成的增加,临床上引起唾液酸尿症

 

 

GNE 突变可导致细胞内唾液酸合成下降,影响正常糖基化,激活内质网应激,启动肌细胞泛素蛋白酶体系统和自体吞噬溶酶体系统,导致疾病产生。

 

>>> 遗传特性 

 


目前,GNE已经发现超过60个突变位点,其中大多为影响差向异构酶或激酶结构域的错义突变。在中东犹太患者群体中,p.Met712Thr纯合子是至今唯一鉴定得到的突变;在日本患者群体中,p.Val572Leu突变纯合子分布更加广泛,但是p.Met712Thr突变也在日本起源中鉴定得到。

 

由于GNE相关肌病的报道主要是由单独案例或相对小规模的案例系列组成,表型和基因型的关联仍不清楚。

 

 


Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle;1993-2017.