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中国心血管病的精准医疗时代概述

发布时间 :2017-09-18 08:06 阅读 :
我国心血管病概况

我国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段,预计心血管病现患人数达2.9亿,其中脑卒中1300万,冠心病1100万, 心力衰竭450万,肺源性心脏病500万,风湿性心脏病250万,先天性心脏病200万;心血管病死亡率高居首位,高于肿瘤和其他疾病,占居民疾病死亡构成的40%以上,特别是农村,近几年来心血管病死亡率持续高于城市水平。我国心血管疾病负担日渐加重,已成为重大的公共卫生问题,防治心血管病刻不容缓。

 

2015年心血管病死亡率仍居首位,高于肿瘤及其他疾病(图1, 2)。农村CVD死亡率从2009年起超过并持续高于城市水平(图3)。2015年农村CVD死亡率为298.42/10 万,城市CVD死亡率为264.84/10万。

 

城乡居民疾病死亡构成比中,心血管病占首位。 2015年农村、城市 CVD分别占死因的 45.01% 和42.61%(图 4)。

 

现实问题

面对中国2.9亿的心血管疾病患者群体,其危险因素、发病机制、临床表现、预后转归极其复杂,且每个人都具有独特的基因档案,加之生活习惯与环境暴露不同,没有哪一种治疗方案适合所有人,需要精准治疗。

 

研究背景

近50年来,尽管心血管疾病的研究与临床均取得了巨大成就,但心脑血管疾病患者仍很多,仍有不少人死于此类疾病。目前心血管疾病治疗领域的最大问题是个体间的治疗效果与不良反应差异很大。目前的临床治疗多依据临床指南,而指南主要是根据随机对照临床试验的结果制定的。统计试验入选患者中某一特定疾病对某种特别治疗的平均反应,与对照组比较,差异是否具有统计学意义,以此判定疗效。值得注意的是,随机对照临床试验显示的是平均的统计学获益,在入选的受试者中,有人获益,有的人并没有甚至可能有害。导致反应差异的原因是个体间遗传与环境因素的差异。随机对照临床试验无法考虑复杂的个体差异,据此制定的相关指南,难免不够精准。

 

诊断现状

目前已知300多种单基因心血管疾病,其中200多种已经找到致病基因。估计单基因心血管疾病的患病率约为1%(不包括单基因高血压),中国至少有1400万单基因心血管疾病患者。

 

【心律失常】:表面健康的青年人致命性心律失常、心源性猝死的基因诊断最具临床意义。不少青年致命性心律失常患者(包括心脏停搏、心源性猝死)心脏结构正常,基因诊断可以找到致命性心律失常的致病基因。心源性猝死的主要原因与构成比为成年人冠心病占75%(日本报道占50%~60%)、瓣膜性心脏病占1%~5%、遗传性心律失常占1%~2%[日本报道占10%,包括长QT综合征(LQTS)、短QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感的多形性室性心动过速、早复极综合征]。10%~15%的心源性猝死(日本占30%~35%)由心肌疾病所致。中国每年心源性猝死的患者约54.4万(30岁以上,其中冠心病占80%)。相当一部分心源性猝死患者,无明显的心脏结构异常,只有基因检查可以发现部分患者的遗传病因。短QT综合征:已发现致病基因5个,患病率不清楚。18%的患者发生房颤,33%发生心源性猝死。Brugada综合征:已发现致病基因23个,仅SCN5A确定。患病率0.012%~1%,全国预计9万患者。心源性猝死率(7.7~10.2)%/年。激发因素常见发烧及使用钠通道阻滞剂。有效治疗包括植入植入型心律转复除颤器(ICD),急性心律失常可以采用异丙肾、奎尼丁治疗。儿茶酚胺敏感的多形性室性心动过速:已发现致病基因5个,活动或兴奋性猝死。早复极综合征:已发现致病基因6个,患病率1%~13%,中国患者>800万。

 

【LQTS】:目前已经发现导致LQTS的致病基因15个。90%的LQTS患者由3个基因即KCNQ1(导致LQT1)、KCNH2(导致LQT2)、SCN5A(导致LQT3)突变所致。LQTS的人群患病率为1/(2 000~2 500),估计中国有68万患者。基因检查阳性率40% (外显率20%~100%)。约6%的正常人隐藏着这3个导致LQT的主要致病基因改变蛋白的错义突变,这些人没有晕厥,没有猝死家族史,全外显子测序后意外发现致病基因突变,造成临床诊断困难。

(1) 基因诊断发现无临床表型的隐蔽型患者:据报道多达50%的LQTS患者心电图没有明显的矫正的QT间期(QTc)延长。仅凭心电图无法做出准确诊断。遗传受累而没有临床表现的患者称为静默致病基因携带者。休息QTc正常的患者在LQT1中占36%,LQT2中占19%,LQT3中占10%[18]。携带致病基因突变,但是休息心电图QTc正常的患者,猝死风险比不携带致病基因突变且临床无LQTS表现的正常人高10倍, 基因诊断可以准确地找到此类患者,弥补了心电图诊断的不足。

(2) 分子尸体解剖:青年运动员猝死,尸解心脏无异常发现,再按候选基因策略,行分子尸体解剖,发现了3个离子通道病基因突变,即KCNQ1、KCNH2和SCN5A,占青年人猝死的20%~30%。全外显子测序发现雷尼丁受体RYR2相关的儿茶酚胺敏感性室性心动过速,占青年人猝死的44%。分子尸体解剖的结果,也可用以指导家系成员筛查,确定是否携带特定的危险等位基因。

(3) 根据基因型指导治疗:虽然β受体阻滞剂是先天性LQTS的主要治疗药物,但是每种LQTS亚型对其反应不同。β受体阻滞剂治疗LQTS患者随访5年心脏事件(晕厥与心脏停跳)发生率,LQT1为10%,LQT2为23%,LQT3为32%,提示β受体阻滞剂治疗对LQT1最有效,而对于LQT3疗效最差。而钠通道晚电流阻滞剂,可能对钠通道基因SCN5A突变导致的LQT3患者有效。

(4) 根据基因型指导精准预防:钾通道基因KCNQ1突变所致的LQT1 心脏事件多发生于运动时,很少发生于睡眠状态。而钠通道基因SCN5A突变导致的LQT3,心脏事件最常发于夜间睡眠过程中,很少发生在运动时。

(5) 基因以外的相关因素:LQTS存在异质性,LQTS致病基因临床外显率平均为40%,范围为25%~100%。QTc>500ms是临床事件的独立预测因素。另外年龄也是影响LQTS发生心律失常事件的重要因素,婴儿期即出现第一次事件,未来心律失常风险非常高。

 

已发现121个基因与高血压病相关,可对其进行精准诊断与靶向治疗。已发现至少43个致病基因与肥厚型心肌病有关,可解释50%(散发病例)和70%(家系)患者的病因。

 

药物应用

预测药物疗效与不良反应:药物遗传学与药物基因组学指导的个体化治疗,已经接受药物基因组指导的心血管疾病治疗的药物包括他汀类、抗血小板药、抗凝药、降压药、降胆固醇药、治疗心衰的药物及抗栓药。

 

未来展望

精准医疗给很多疾病的治疗带来了希望。我们的责任是把科学成果带来的希望带给患者。心血管疾病病因、环境因素和个体差异均十分突出。目前大多数心血管疾病的治疗还是"一揽子方法"。精准医疗展示了个体化精准诊断、预防和治疗的前景。但是,除了单基因心血管疾病以外,大多数心血管疾病还有很多问题需要探索。把精准治疗转变为多基因疾病的临床常规,还有很长的路要走。我们必须以创新、创造、负责任的姿态,在精准医疗的道路上谨慎前行。

复杂心血管疾病精准医疗成功的要素:

(1)  创建交流与战略合作平台

(2)  医生与大众教育

(3)  全面整合丰富且动态变化的表型与基因型(包括微生物组学数据)

(4)  建设全组学数据集、研究新的数据分析方法

(5)  开通更好的医患交流路径、改善医患沟通

 

【参考文献】


1.《中国心血管病报告2016》概要,中国循环杂志 2017 年 6 月 第 32 卷第 6 期(总第 228 期)

2.惠汝太, 宋雷, 胡盛寿. 心血管疾病的精准医疗时代已经到来? [J]. 中华心血管病杂志,2017,45( 6 ): 471-475.