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【文献热点】美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)2021年更新声明:关于临床外显子组和基因组

发布时间 :2021-05-26 14:57 阅读 :
 

背景

 

2013年,美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)首次发布了关于“次要发现”(secondary findings,SF)的指导意见,其中指出临床实验室在完成外显子组或基因组测序(ES/GS)后,即使该变异与检测目的无关,也应报道临床上可干预的已知致病性(KP)或预期致病性(EP)变异。随后,ACMG 将“次要发现”这一术语用于描述检测结果中该部分变异。ACMG 董事会(BOD)于2014年成立了 ACMG 次要发现维护工作组(SFWG)以确定和实施 SF 更新清单。2017年的更新增加了4个新基因,并删除了一个基因。随着临床 ES/GS 的应用范围不断扩大,SFWG 和董事会一致认为,及时更新 SF 清单越来越重要,并将正式发布 ACMG SFWG 指南更新声明与ACMG SF 基因列表。SFWG 指南声明通常每3-4年更新一次,基因清单将每年更新一次,于每年的1月份公布更新后的清单

 

 

更新内容及相关建议

 

01

 

次要发现与人群和携带者筛查

ACMG已经明确表示,ACMG SF清单没有在普通人群筛查中得到验证。ACMG成立了两个新的工作组,无症状患者基因组筛查工作组和人群筛查工作组,以进一步评估SF在这一领域的应用并提出相关建议。

 

02

 

知情同意与报告规范

1.  该SF列表提供的是“次要发现”中的“最少清单”;
2.  对受检者提供知情决定的机会,如若需要,可以选择拒绝接收 SF报告;
3.  即使受检者年龄较小,也应提供是否接受 SF 报告的选择。在未成年人中评估成人发病的风险时,应优先考虑儿童的最大利益;
4.  在产前 ES/GS 的检测中,也应由个人决定选择拒绝接收 SFs;
5.  知情同意过程应包括讨论与 ACMG SF 列表相关的值得报告的基因型-表型配对类别;
6.  在披露结果期间,以及在提出相关医疗管理建议时,有必要深入考虑SF结果为阳性的情况;
7.  如果实验室检测报告提示明显存在体细胞嵌合变异,知情同意时应述及该问题;
8.  应向任何接受SF结果的个体提供检测前和检测后的遗传咨询,以便讨论可能出现的结果类型、检测的局限性以及各种结果的医学意义。

 

03

 

报告“次要发现”的基因检测项目

1.  推荐将该 SF 基因清单纳入临床医生因某种特定临床指征进行ES/GS 的使用情形;

2.  提供 SF 报告的初衷主要针对临床 ES/GS 检测。SFs 报告不应作为非全基因组测序的一部分。若需提供 SF 报告,则应按照 ES 检测的相同规范进行(例如,知情同意书、完整的 SF 基因列表);
3.  目前的 ACMG SF 基因列表不包含线粒体 DNA。

 

04

 

与变异检测相关的声明

1.  SF清单应仅包括标准的临床 ES/GS 检测中预期可常规检测到的基因或变异;
2.  不应要求实验室针对非全基因组测序而专门开发一个报告 ACMG-SF 基因的特殊方法。

05

 

基于ACMG/AMP指南的变异分类

1.  除非 ACMG v3.0 SF 列表中另有规定,否则根据 ACMG/AMP 标准和指南分类为“致病的 (P) ”或“可能致病(LP)的”所有 SF 变异应报告为SFs。术语“已知致病(KP)”和“预期致病(EP)”已不再使用;
2.  SFs 报告内容中不应出现分类为 VUS、LB 和 B 的变异;
3.  本声明不适用于采用 SF v3.0 列表颁布前的基因检测,不应要求实验室为了增加之前报告中未出现的变异,而根据早期版本的列表修改临床报告。

 

06

 

作为次要发现报告的基因/变异的范围

SFs 报告将继续包括 P/LP 变异,ACMG 也正在考虑将某种特定变异或某类变异与临床可干预性相关的情形纳入报告中。

 

07

 

包括基于阳性预测值和外显率的基因

1.  由于进行基因检测的大部分个体,SF 基因表型并非会表现出来,所以我们建议避免包含不确定或外显率较低的基因型-表型配对;
2.  优先考虑个体可能表现出的基因型-表型配对;
3.  基因型-表型配对的选择还将考虑监测/干预建议的可实施性和额外负担;
4.  关于外显率的信息最好从包括不同群体的数据库中收集。

 

08

 

多版本列表

1.  建议应用列表时注明所使用版本的编号;
2.  SF 列表版本一旦更新,不应要求实验室为了包含最新版本中的相关基因/变异,而更新已发布的临床报告。

 

 

 

SF基因列表

 

SFWG 的总体目标是推荐一个最少的基因列表,该列表对患者和临床实验室造成的额外负担是可控的,同时最大限度地降低受检者该基因变异带来的发病率和死亡率。需注意的是,SF 的结果不应被用于取代基于适应症的诊断性临床基因检测。

 

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