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【文献热点】关于缺血性中风中年女性LPA基因缺失型突变的一例研究

发布时间 :2021-05-31 14:50 阅读 :


 

作者介绍






 

近日,上海交通大学上海儿童医院胃肠病与营养科以及上海中医药大学曙光医院神经内科和神经学研究所在 BMC Medical Genomics杂志上联合发表了一篇名为“A novel deletion mutation in the LPA gene in a middle-aged woman with ischaemic stroke” 的文章,通过对一名46岁中国女性缺血性卒中致病机制的研究,发现了 LPA 基因的一种新型变异。

 

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研究背景

人类 LPA 基因位点的遗传多样性与血浆脂蛋白(a)的高浓度有关 [Lp(a)]。高 Lp(a) 浓度与缺血性卒中高发病率密切相关。

Lp(a)由低密度脂蛋白(LDL)样微粒和载脂蛋白[Apo(a)]构成。其中Apo(a)是由肝细胞分泌的亲水性糖蛋白,是由无活性的丝氨酸蛋白酶和高度糖基化的三环状环饼(kringle)结构域构成。Apo(a) 的 KⅣ 结构有10种亚型(KⅣ1-KⅣ10),除 KⅣ2 型为多拷贝外,其余均为单拷贝。KⅣ2 型的拷贝数由遗传因素(LPA基因)决定,从2-40 多个拷贝不等,由于这段环饼数的变化,导致 apo(a)多肽链长度具有高度异质性,使 Lp(a) 颗粒大小不一。

 

02

 

案例介绍

该名女性患者因昏迷半小时,被上海中医药大学附属曙光医院神经内科收治,患者无头痛、头晕、视力模糊等症状史,昏迷之前亦无剧烈运动。患者有持续6年的高血压病史,入院血压为155/84mmHg。其血液生化和凝血功能等检查显示:Lp(a) 2100mg/L(正常范围0-300);尿酸201µmol/L(正常范围210-430),低密度脂蛋白胆固醇2.15mmol/L(正常范围1.53-3.45),D-二聚体1.26 µg/mL(正常范围0-0.2),所有常规诊断检测结果均为正常。患者脑磁共振成像(MRI)、脑磁共振血管造影(MRA)、颅内计算机断层造影(CTA)显示异常,心电图(EGG)、腹部彩色超声检测结果正常,颈动脉超声显示右颈动脉形成斑块。

 

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检测结果

通过对患者外周血提取 DNA 进行 NGS 测序,对患者进行靶向遗传分析,发现患者LPA基因3-16号外显子存在一个新型的杂合缺失,这个缺失范围覆盖了KⅣ2 拷贝数变异。

图1:患者 LPA 基因杂合子外显子缺失的检测。提取外周血基因组 DNA,通过对 OMIM 已收录的 446个遗传性心脑血管疾病相关基因 Panel 行靶向 NGS 测序。将测序后得到的结果去除低质量的 reads 后,定位到人类基因组 hG19 参考版本。通过内部开发的基于覆盖深度的算法以及 eCNVscan 对大的外显子缺失/重复进行筛选。鉴定了覆盖 KⅣ2 拷贝数变异的 3-16 号外显子新发的杂合缺失。

 

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讨论与结论

Lu 等人进行了一项全基因组关联研究,以确定与Lp(a)-胆固醇水平相关的基因变异。通过对 LPA 基因的测序确定了与 Lp(a)- 胆固醇水平相关性最强的两个变异为rs3798220和rs10455872。KⅣ2 的拷贝数与 Lp(a)- 胆固醇水平显著相关。KⅣ2 拷贝数越少,血浆 Lp(a) 胆固醇水平越高。而且,KⅣ2拷贝数不仅与 Lp(a) 的浓度呈负相关,还决定了Lp(a) 亚型的大小。KⅣ2 拷贝数的增加导致了 Apo(a) 亚型大小的增加,这与低 Lp(a) 浓度有关。因此,本研究中鉴定出的一种覆盖了 KⅣ2 拷贝数的 LPA 基因新型杂合子缺失可能与这名女性缺血性卒中相关,这与前人的研究是一致的,这对预防和治疗缺血性卒中能有一些意义。然而,还需要进行更加详细的研究来确定缺血性卒中 LPA变 异的特殊机制。

 

 

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