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【文献热点】智力低下还是神经肌肉病?基因检测助力遗传诊断和遗传咨询

发布时间 :2020-06-22 22:28 阅读 :
       智力低下是最严重的伤残之一,儿童患病率约1/100~1/50,其病因复杂,基因变异可能是大部分智力低下儿童的病因。面肩肱型肌营养不良(facioscapulohumeral muscular dystrophy,FSHD)是一种常染色体显性遗传的进行性肌营养不良症,发病率为1/8000~1/5000,患者通常表现为双侧不对称的面、肩以及上下肢肌肉的进行性萎缩及无力,其致病原因为染色体4q35上D4Z4重复单元数目减少所致。FSHD偶然可伴发精神发育迟滞,引起智力障碍等其他临床表型,但其确切的机制尚不清楚。而面肩肱型肌营养不良鲜有智力低下的文献报道,二者之间有什么样的关联呢?

       近期,广州市妇女儿童医疗中心神经内科田杨主任团队在《中华医学遗传学》杂志上发表了一项临床研究。该研究中,对1例以智力低下为首发症状的FSHD患儿进行了D4Z4区的变异分析。检测结果示D4Z4重复单元仅有2个,成为患儿智力低下和FSHD的致病原因。单分子FISH/分子梳检测能够鉴定此重复单元的数目和来源,有助于明确诊断,从而扩展和验证了面肩肱型肌营养不良症丰富的临床表型,也为临床对于伴随智力低下的肌病患者个体提供了新的分子诊断方案和研究思路。

      “这名13岁的男性患儿因反应迟钝10余年,左侧肢体萎缩半年而于2017年8月到我院就诊。”田主任介绍,“病孩是第1胎第1产,足月顺产,出生史无异常,4个月抬头,9个月独坐,12个月站立,15个月独走,2岁后语言进步缓慢,反应迟钝,6岁上小学,成绩差,不会唱歌。”

       WISC-IV智力评估测试发现,该患儿的总智商估计值为41;实验室检查提示肌酸激酶(creatine kinase,CK)1493 U/L略高,脑脊液及血、尿常规、生化、代谢物筛查均未见异常,运动前后血乳酸/丙酮酸比值测定实验结果呈阴性;心电图、脑电图、心脏超声检查均未见异常;肌电图结果提示上下肢神经源性损害。

       “这些实验室检查结合患儿具有鼓腮不能,无法吹口哨,左侧翼状肩,行走时左下肢拖沓,左侧上下肢近端肌肉萎缩、肌力下降等表现,虽然患者具有正常的核型结果,父母非近亲结婚,亦无家族史,但仍高度怀疑是某种遗传性疾病”田主任补充道。

       临床上探寻这种案例的遗传病因,通常采用检测手段包括:染色体核型分析、染色体微阵列分析、临床外显子测序、全外显子组测序、线粒体基因组分析等,具体应根据患者的病史、家族史,以及临床表型表现、体格检查等情况进行选择。

      “由于病人具有智力发育落后和类似面肩肱肌营养不良症FSHD的临床表现,因此采用了高精度临床外显二代测序联合FSHD新的“金标准”诊断方法——分子梳(molecular combing,又称为单分子FISH)同时检测。”田主任陈述对该案例的分子诊断方案。

       该案例患儿在生后2年即发现语言发育缓慢、反应迟钝、成绩差,这类智力低下虽然有大部分的病因源于基因的突变,但高精度临床外显二代测序并未发现基因的异常。而在采用分子梳方法检测病人DNA之后发现,患儿4qA区长度为5.2kb,D4Z4重复单元数为2,同源染色体上的4qA区长度为68.5kb,D4Z4重复单元数为21。父母的4qA区域均正常。

      FSHD根据分子病因的不同可分为1型和2型,1型患者占95%,为常染色体显性遗传疾病,是由于染色体4q35区域的D4Z4重复单元缩短至≤10个(正常个体为大于10个)时,导致该基因座和DUX4启动至区域的染色质松弛而甲基化不足,最终可能导致DUX4在肌肉组织中的表达失衡,翻译的DUX4蛋白对肌肉细胞产生毒性作用。

     “根据分子诊断结果,可以判定该患儿为FSHD1型患者。”田主任对检测结果进行解读,“FSHD1型大部分病例为家族遗传性,10%~30%表现为新发突变。该患儿家族中其他成员可通过临床症状和相关分子梳检测以排除患病可能。” 

结语:对于疑似遗传性智力低下的患儿应该结合患儿的症状和体征综合评估,特别是累及肌肉的病变如进行性肌营养不良、面肩肱型肌营养不良症、线粒体脑肌病等都可引起智力发育障碍,对伴有CK不同程度升高的智力障碍,需考虑有遗传性肌病的相关可能。对于疑似面肩肱型肌营养不良的患儿,偶有报道可伴发精神发育迟滞,在临床上需重视对疾病临床表型的认识与收集,以及正确选择分子诊断的方法以获得疾病的正确诊断。


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