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【转载】儿童重症病因难寻觅,国产化基因快检显神通

发布时间 :2020-06-18 18:59 阅读 :
近日,来自全国数十家著名的三甲儿童医院或综合医院 NICU 儿科相继将快速基因 / 基因组疾病病因检测方案应用于临床遗传病因学的筛查工作中,实现了在临床上常规对人类的核基因组和线粒体基因组两大遗传病因的快速检测,可以在 6-10 个自然日内为患儿提供结果。可喜的是,这次初期筛查工作均由嘉检医学在国产的高通量测序仪器上操作完成,为推动新一代基因 / 基因组疾病病因筛查在临床上的转化应用和普及再次跨出一大步。 
 
来自南方医科大学珠江医院儿科中心的新生患儿小小嘉(化名)转诊自云浮市某医院,患儿在出生时羊水浑浊,生后肌张力一直处于增高状态;头颅 CT 提示双侧额叶密度稍低伴少量蛛网膜下腔出血、双侧顶部头皮软组织稍肿胀;心脏彩超提示卵圆孔未闭、轻度三尖瓣返流、动脉导管未闭、双向分流、肺动脉高压。据患儿父母介绍,母亲有妊娠期的糖尿病,但夫妇双方均没有与患儿相关的临床表现。儿科中心主任王斌教授带领的医疗团队根据患儿的临床症状,高度怀疑该患儿很有可能罹患某种遗传病。
 
 
大约在同一时日,福建省妇幼保健院 PICU 的王世彪主任带领的医疗团队也收治了一个疑难病例。患者小小轩(化名)是一个 8 个月大的男婴,出生时早产,低出生体重,因发热且持续排稀便 20 天从三明某医院转诊到王世彪主任门诊就诊。临床检查发现小小轩的双肺有少量炎症,肠系膜区域不规则软组织影伴腹膜后多发淋巴结;B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞绝对数均下降,NK 细胞百分比升高;IgA 降低,IgM 正常;经血培养发现一种特殊的马尔尼菲青霉感染等。根据患儿的临床表现和检测结果,初步诊断为败血症、腹泻、肺炎、中度贫血,临床上需要排除基因组变异相关的先天性免疫缺陷病。
 
来自两家不同地区不同医院的儿科主任,不约而同地采用目前在临床上适用,以患者为中心的的基因组疾病检测方案—「遗传病因学快速高精度筛查」,对两个患儿进行相关遗传病因查找。该方案包括在临床可以进行解读应用的约 4000 个核基因,以及线粒体基因组的 37 个基因,通过国内自主生产的测序仪器进行测序,均可在 6-10 天为临床医生和患者家庭提供有重要临床参考价值检测结果和遗传咨询建议。 
 
该快速临床遗传病因学检测方案包括对应已知的 4000 多个致病基因和 97-98% 以上的致病变异谱系,以一个项目融合了之前患者可能需要进行的三个检测项目。检测周期从之前的 2-3 个月减少到 6-10 天,大大缩短儿童重症遗传性病因学的确诊时间,并且诊断确诊率提高了 2 倍以上。小小嘉的基因检测报告提示,他在 GRIN2D 基因上存在一个新发的错义变异,父母双亲均未见该基因的致病性变异,结合患儿的临床表型和其他检查结果,可确诊为早期婴儿型癫痫性脑病 46 型。而小小轩的基因检测报告提示,他在 IL12RB1 基因的某一个位点上存在纯合变异,并分别来源于父母双亲,结合临床表型和其他检查结果,确诊疾病为免疫缺陷 30 型。两个案例均从分子诊断上获得了与临床诊断的一致性,也为两位病孩的后期临床干预方案提供了线索,为患者及家属的遗传咨询提供了良好的基础。
 
虽然人类基因组有 2 万多个基因,但是可以在临床进行解读和应用的相关必要基因大约是 20-25% 左右,仅 4000-5000 个相关基因与疾病之间有明确相关性和临床适用性。虽然每个单基因疾病发病率不高,每个病种发病率在 1/5000 到 1/10000 以下,但综合几千种疾病的整体发病率,可达 1.5-1.8% 左右。同时按照我国监测数据表明,中国出生缺陷总发生率约为 5.6%,其中遗传因素占 30% 左右,是与单基因疾病密切相关的。我国 2019 年有将近 1500 万左右的新生儿出生人口,出生缺陷已成为我国婴儿死亡和残疾的主要原因,预计与基因组疾病相关的大约是 25 万患儿,严重影响出生人口素质。  
 
全国在不同地方,不同的医院基本上每天都可见不同的遗传性疾病患儿出生,临床已经认识到 「罕见病不罕见,遗传病不遗传」的现象。基因组疾病,早筛查,早诊断和早治疗是对于出生缺陷防控有效的方式。随着快速遗传病因检测方案的提出,来自全国多家医院,包括广东省人民医院、暨南大学第一附属医院、深圳市儿童医院、中南大学湘雅医院、湖南省儿童医院、重庆医科大学附属儿童医院、成都市妇女儿童医院、郑州大学第三附属医院、南京市儿童医院、山东大学齐鲁儿童医院等均采用此方案对临床常见的疾病如结节性硬化症、癫痫性脑病、免疫缺陷疾病等实现了快速诊断。 
 
根据对 1 个多月以来,全国 20 家医院的共 40 名新生儿 / 儿童病人对该「遗传病因学快速高精度筛查」的检测应用追踪,发现高达 72.5% 的病人获得了有效诊断,诊断的疾病包括染色体非整倍体疾病(如 13 三体综合征、唐氏综合征等)、单基因遗传性疾病,包括影响神经系统、肾脏、消化系统、免疫系统、遗传代谢的多种严重遗传病。其中,有 6 个患儿存在两种及以上的疾病,有 8 个患儿为基因 / 基因组新发变异。疾病的快速诊断对不同病人的临床干预的指导、对再生育的指导、对家庭同胞的遗传咨询均提供了有效的帮助。 
 
全世界多个中心均在努力挑战遗传病高通量测序诊断的周期,美国的 Rady Children's Hospital 是世界上率先进行危重患儿的快速基因诊断的医院,在临床上不断追求检测更全面、结果更准确、周期更快速、价格更适宜是临床遗传专科快速发展和普惠病人的目标和宗旨。而随着基因组检测数据的逐渐累积,将基因检测转向国产仪器试剂平台,不仅仅是一种降低成本的手段,同时也是保障基因组信息的安全性的措施。但「以临床应用为中心,以患者为中心」依然是面对广大的病人的诊断时始终要秉承的信念和原则。