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【转载】1/50,茫茫人海中我选择了你--也谈谈SMA筛查、诊断和治疗

发布时间 :2020-06-13 18:57 阅读 :

作者简介

 

 

 

俗话说百年修得同船渡,千年修得共枕眠。历经一千年风雨的苦苦等待,才换来轮回中今世的“结发为夫妻,恩爱两不疑”。茫茫人海唯执子之手,这次第,怎一个缘字了得。
 
 
然人生在世,坎坷一堆堆。夫妻是缘,母子、父子是缘,厮守是缘,离散亦是缘。只是有些缘与疾患相伴,让人痛彻心扉。在十余年的遗传学诊断及咨询工作中,对于这种源自内心深处的离别之痛完全能感同身受。
 
每一种遗传疾病的科普,都是一个沉重的话题。五年前,老纳有幸参与了医院申报第三代试管婴儿资质的技术筹备工作,在与脊髓性肌萎缩症变异携带者志愿者接触过程中,深深被他们的故事感动。
 
脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy, 简称SMA),是一种可导致婴幼儿死亡的并不罕见的致死性遗传病。患儿常表现出严重的肌张力减退,运动发育障碍,无法抬头、无法独坐和行走,大部分重型患儿因呼吸衰竭而在2岁前死亡。SMA的致病机制是由于运动神经元存活基因1(SMN1)发生了致病性突变,如果夫妻双方都各自携带一个突变,正好又将突变都遗传给了宝宝,宝宝就会发病(图1)。
图1  简要图解SMA发病原因
 
对SMA发病原因的简单示意图,总结成儿歌三百首,可以是这样的:你给1,我给1,宝宝和你一样嘀;你给0,我给1,宝宝出生没问题;你给0,我给0,出生要打120。(本图仅包括95%左右的致病原因,还有5%左右的更小的变异情况本图未包括)
 
对于SMA致病机制、疾病症状等更详细的介绍,一些科普公众号、专业网站已经做了大量的工作,比如豌豆sir科普文章生而不凡系列,美儿SMA关爱中心(http://www.meier.org.cn),国内一个致力于SMA疾病防治宣传,关爱、帮助患者的专业网站。如果需要更专业的查询,可以登录https://www.curesma.org/(需要自备一本牛津大字典)以及genereviews网站(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/)。邬玲仟老师在今年的中华医学遗传学杂志也发表了对SMA的临床实践指南文章,小可在此就不在一一赘述。建议大家放下手机,手捧杂志,就着书香,找家咖啡店细细阅读(促进实体经济发展,太太有责--谁让您全面掌管家庭财政大权呢)。
 
南京市妇幼保健院的许争峰老师团队刚刚发表一篇文章,对国内13069名孕妇进行SMA的筛查结果显示国内人群SMN1基因变异的携带率为1/56,这就意味着,国内携带这种变异的人高达2500万。人数众多其实并不可怕,可怕的是大多数人并不知道自己是携带者,因为携带者本身并不会表现出任何的不适,甚至有些夫妻双方都是携带者,在生育了SMA患儿后才知道。
 
因此预防SMA,开展携带者筛查是一个很好的办法。在结婚前搞个基因小体检,如果男女双方都是携带者,则在怀孕时必须做好产前诊断,千万不要心存侥幸。当然,进行胚胎植入前遗传学检测也是一种主动的防范方法,不过贫道一直认为,自然的才是最好的,自然怀孕有75%的机率不会生有问题的宝宝,只要做好产前诊断,为什么要花那个钱去受那份罪呢。
 
对SMA的基因筛查和诊断,有不同的检测方法,如荧光定量PCR、MLPA等,价格也不一样,可以先问清。另外,如果能同时检测SMN2基因就更好(后面会说这个)。当然,不管选择哪种方法都不可能保证一次性检出全部的SMA变异,肯定存在一定比例的漏诊,这是因为疾病的复杂性和目前技术的局限性所致。国内很多单位现在都可以开展SMA的基因筛查和诊断了,如广州医科大学附属第三医院、广东省妇幼保健院、上海交通大学医学院附属新华医院、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、苏州市立医院、厦门市妇幼保健院等等,美儿SMA关爱中心网站收录了可以进行SMA基因检测的机构名单,有需要者可以自行查询联系,如信息有误,以医院回复为准。(http://www.meier.org.cn/a/aboutsma/zd/2016/0531/46.html)
 
其实SMN1是有小弟的,名叫SMN2,两兄弟虽然长得几乎一模一样,但工作能力却是一个天上一个地下。SMN1是厂里的优秀员工,生产的产品个顶个的棒,都是A+++优等品。SMN2则有些不上进,生产的产品合格率只有10%左右,大部分的都是没有功能的蛋白。虽然工作能力不咋地,好在厂领导眼光长远。帝国主义亡我之心不死,SMN2就当作备胎留着吧。
 
当SMN1被卡了脖子,这个时候备胎能不能发挥作用就至关重要了。有的企业比较幸运,准备了3个、4个甚至5个SMN2,每个生产10%的话加起来的总量也足够维持工厂的最低运行要求了。因此,作为备胎的SMN2的数量以及在关键时候顶不顶的上去,就决定了SMA疾病的分型了。
 

图2  SMN1和SMN2基因示意图
 
      
分型
发病年龄
含SMN2
拷贝数量
发生率
生存期
0型
产前或出生时
0-1个
<5%
<6个月
I 型
0-6个月
1-3个
~60%
<2岁,平均8-10个月
II 型
6-18个月
2-4个
~10%
>2岁,25岁时70%仍可存活
III 型
>18个月
3-4个
<5%
正常
IV 型
>21岁
大于等于4个
~20%
正常
表1  SMA疾病的分型及临床特点
 
在未进行治疗的前提下,不同分型SMA患儿的最大运动能力如下:
0型:胎动减少、出生后关节挛缩、严重的肌张力减退,无积极的支持性干预下在出生时或出生后死亡
I 型:无法独坐
II 型:可以独坐,无法独立行走
III 型:发病、症状进展及功能方面有较大的差异,可以独立站立、行走
IV 型:可独立行走,如果SMN2有6个以上的拷贝时可表现为正常
(引用自文章Spinal Muscular Atrophy: Past, Present, and Future
     
   当然,也不是说备胎越多越好,虽然理论上越多的SMN2,SMA的表型会越轻,但这也不亘古不变的真理。从下表就可以看出,就算是有4个拷贝的SMN2,仍有一小部分会患上表型非常严重的SMA I 型。
 
SMN2拷贝数
I 型
II 型
III 型
1
96%
4%
0%
2
79%
16%
5%
3
15%
54%
31%
>=4
1%
11%
88%
 
等待备胎自己发挥作用来缓解病情肯定是一种消积的态度。对SMA患者及家属而言,更多是关心疾病的治疗。针对SMA疾病的治疗目前的策略主要是扩大备胎的产能,将SMN2的有效蛋白产量提上去(Spinraza药物的大致原理)。当然还有一种更积极的办法,请一个W国和尚来念经,将SMN1留下的空缺补上去(Zolgensma药物治疗的机制)。
 
好消息是,针对SMA治疗的药物Spinraza和Zolgensma目前已应用于临床。其中,诺西那生钠注射液(Spinraza)已在国内部分医院开始应用于患儿的治疗,这种药物可供所有类型的SMA及所有年龄段的患者使用。对于产前诊断发现的SMA患者,在其出生时及出生后第14天、第28天、第63天分别注射4次药物,从6个月起,每隔4个月需注射一次维持剂量(费用我们这里不谈,反正非常贵的那种)。
 
图3  反义寡核苷酸(ASO)药物诺西那生钠注射液的治疗原理
 
以下为目前国内可开展诺西那生钠药物治疗单位信息,有需要者可自行查询联系,如信息有误,以医院回复为准。
 
复旦大学附属儿科医院,北京大学第一医院,浙江大学附属儿童医院,广州市妇女儿童医疗中心,北京儿童医院,北京协和医院,苏州大学附属儿童医院,深圳市儿童医院,中南大学湘雅医院,重庆医科大学附属儿童医院,福建医科大学第一附属医院,武汉市妇女儿童医院,西安交通大学第二医院,安徽医科大学第一附属医院,温州医科大学附属第二医院,中山大学附属第一医院,中国医科大学附属盛京医院,苏州大学附属第一医院,山东大学齐鲁儿童医院,首都儿科研究所附属儿童医院,吉林大学第一医院,南京医科大学第一附属医院
 
Zolgensma则是一种是以腺相关病毒为载体将外源性SMN1基因导入到运动神经元细胞的药物,目前也可以应用于患者的临床治疗了。相对前一种药物,它的适用人群是小于2岁龄的患儿,且终身只需注射一次。另外还有一些药物如Risdiplam,已经进入了三期临床开发阶段,相信不久的将来,会有更多的可供临床应用的药物用于SMA疾病的治疗。
 
昨天看一个令人振奋的好消息,国内新引进了42种罕见病的48种药物,其中包括DMD等神经肌肉类疾病的相关药物。随着海南自贸港的建设,在国家卫健委、药监局等行政机构的有效管理下,更多的治疗罕见病的药物都有机会快速进入国内。
 
1/50的茫茫人海中,我选择了你,虽然前世五百次的回眸只留下一段刻骨铭心的记忆。郑州二七广场的孟婆汤你千万不要喝呀,相信,下一次的相遇,一定是风止,浪平。
   
关注遗传蒲公英,准备好啤酒瓜子八宝粥,跟中年不油腻大叔就遗传小知识一块唠唠嗑。
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