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【案例专访】拨云见日寻找隐匿性变异,高精度临床外显PLUS“一锤定因”

发布时间 :2020-05-09 20:53 阅读 :


受访者介绍


 

近日,湖南省妇幼保健院医学遗传科、湖南省新生儿疾病筛查中心鄢慧明医师接诊的一例临床疑似“轻度高苯丙氨酸血症”患儿。这例患儿是经串联质谱新生儿筛查发现的可疑阳性儿,初筛结果显示血苯丙氨酸(phe98μmol/L,低于phe<120μmol/L阳性切值,但由于phe/tyr比值略超过2.0,而接受了再次筛查。复筛结果显示phe158μmol/LPhe/Tyr的比值为2.1,亦仅为轻度增高。对这样一例仅生化指标轻度增高而现在阶段无任何临床症状的新生儿,临床如何决策需要进行基因检测呢?

       据鄢慧明医生介绍:“在了解这个病例之前,我们首先要清楚高苯丙氨酸血症的诊断标准和临床诊疗路径。”
 

phe是新生儿疾病筛查中一个重要的检测指标,特征性的筛查“高苯丙氨酸血症”这一组常见的遗传性氨基酸代谢障碍性疾病。在临床上,我们将phe>120μmol/Lphe/Tyr比值>2.0作为“高苯丙氨酸血症”的诊断标准。可分为“苯丙氨酸羟化酶缺乏症”和“BH4缺乏症”两大类。BH4缺乏症则根据缺陷酶的不同再细分为5种类型,以PTS基因变异导致6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏症最常见,其次为二氢喋呤还原酶(DHPR)缺乏症。未治疗的BH4缺乏症患儿可出现严重的神经系统损害,预后比苯丙酮尿症更差,一旦确诊需要尽早给予针对性的药物治疗。由此可见,“高苯丙氨酸血症”背后涉及的疾病,其病因、发病机制、治疗方法各不相同,做好疾病的精准诊断十分重要,否则可能导致治疗方向南辕北辙,可能患儿及家庭带来难以挽回的恶果。
图1. 高苯丙氨酸血症分类以及基因诊断
 
送检了高精度临床外显PLUS家系分析检测,发现患儿为PTS基因c.259C>Tc.84-291A>G复合杂合变异。c.84-291A>G为深度内含子变异,在常规的科研型的外显子测序无法测得而容易漏诊,而高精度临床外显PLUS因将已知致病的深度内含子变异设计在内,可以精准捕获检测。鄢慧明医师最终确诊该患儿为四氢生物蝶呤缺乏症(BH4缺乏症),并为孩子提供了后续的治疗指导。
 

图2. 该案例检测结果
 
尿蝶呤谱分析、DHPR酶活性检测是临床诊断中可采用的生化检查手段。在这个案例中,患儿phe浓度和phe/tyr比值、尿蝶呤谱分析这些具有临床诊断和鉴别诊断意义的指标均处于临界范围。由于血、尿生化指标存在波动性和不稳定性,对于暂未出现临床症状,特征性生化指标处于临界水平的患儿,还需要基因检测实现精准的诊断。因此,在这个案例中,医师疑诊为“轻度高苯丙氨血症”,但依然积极的进行了遗传代谢病基因家系分析。后续基因结果显示,患儿在PTS基因上携带两个致病变异,一个是c.259C>T变异,遗传自母亲的,另一个是遗传自父亲的深度内含子变异c.84-291A>G,其在东亚人群中的频率为0.0012

图3.  PMID: 22237589
 
“基因检测结果帮助我们最终将疾病诊断为BH4缺乏症而非轻度高苯丙氨酸血症。这个结果给我们临床的医生和患儿均带来不小的益处。因为基于前期生化改变,临床上比较倾向于“轻度高苯丙氨酸血症”这个诊断,患儿暂不需要治疗,随访观察监测血phe浓度即可。若是BH4缺乏症,则不管疾病轻重都需要尽早给予相应的药物干预并要求控制phe120umol/L以下。积极进行基因检测有利于尽快明确病因,为患儿提供适宜的干预措施。此外,这个案例检出的c.84-291A>G位点变异属于深度内含子变异。这次我们利用高精度临床外显PLUS技术一步到位的检测到了疾病相关的2个基因变异位点,可以说对临床复杂情况实现了拨云见日,疾病诊断“一锤定因”的效果。此外,我们从送检样本到获取基因结果仅耗费20天,无论是从临床医生环节还是患儿家长层面都显著的提高了疾病诊断的效率,降低了需要耗费的经济成本和时间成本。从这个案例来看,高精度基因检测技术是非常值得推广应用的新的基因检测手段。”
 
鄢慧明医生认为:“由于遗传代谢病特征性的生化代谢物质在体内具有波动性的特点,容易受到摄入食物、疾病、外在医疗干预等多因素影响。此外,遗传代谢病往往存在较大的临床异质性和遗传异质性,症状表现具有非特异性,病情进展呈现隐匿性和急性期发作爆发性等特点。所以,疾病的诊断一定不能只是停留在临床层面,而是要积极的走到基因的深度,这不仅是遵循表型-基因型相符合的基本原则,也是实现精准诊断,准确干预,挽救病患所必须。
 
基因检测技术临床应用已经非常广泛,临床上常见的遗传代谢病多表现为常染色体隐性遗传特征,需要有一对等位基因变异形成纯合变异或复合杂合变异而致病。往往越常见的疾病,在获得遗传病因证据的时候,会出现“单边”现象,即只能找到某一个等位基因的变异,而同源等位基因上常规手段难以检测或分析获得致病性变异。尤其像隐藏在内含子深处的变异,可能也是致病性的,从而构成致病的基础。因此,鄢慧明医生提醒临床在选择第三方基因检测实验室的时候,应考虑以下几个方面:“是否具备相关的检测资质以及强有力的技术能力是第一位考虑;第二,是否具备可靠的科研信誉和科研诚信,是否严格遵守我国人类遗传资源管理条的要求和伦理规范。第三,价格要和技术相匹配。价格既不能过度虚高,也不是价格越便宜越好。”
 
鄢慧明医生最后强调,在保证基因检测准确性的前提下,“把基因检测整合到新生儿疾病筛查的技术中来是很好的一个选择,在成本合理的前提下,对新筛初筛中阳性的可疑阳性患儿进行生化指标复筛和基因筛查,是今后新生儿遗传代谢病发展方向。