咨询热线:400-1792-998
当前位置:主页 > 新闻动态 > 科研成果科研成果

【文献热点】外显子组捕获测序检测致病基因单核苷酸嵌合变异

发布时间 :2019-08-22 15:19 阅读 :

研究背景
       嵌合体(Mosaicism)指的是源自相同合子的个体细胞中存在两种及以上不同遗传物质的状态,因嵌合变异引起的遗传性疾病已经被证实多年。临床上对临床表型不典型的患者通常采用基于高通量测序的外显子组捕获测序(Exome Sequencing,ES)技术辅助诊断。从以往的文献报道可见,多数致病基因嵌合变异相关性频率和类型的研究多集中在特定的疾病人群中,例如神经发育障碍、自闭症和先天性心脏病,对不同临床适应症采用ES所检测到的嵌合变异的系统分析却鲜有报道。文章作者,来自美国贝勒医学院的Ye Cao对陆续在贝勒医学院进行ES分子诊断的近1.2万名无关联患者检测到的嵌合变异进行了回顾性的系统分析。

研究方法
       2011年11月至2018年8月陆续进行ES分子诊断的11992名无关患者中,19.8%(n=2373)的患者进行了trio-ES测序,80.2%(n=9619)的患者采用先证者ES测序,亲代一代验证。共发现120例嵌合变异个体,其中30例(25%)为trio分析模式,90例(75%)进行的先证者分析模式。在120例嵌合体中,经ES测序发现的嵌合案例平均测序深度达到202X。所有案例只分析了来自外周血DNA检测到的嵌合变异。



研究结果

       120个嵌合变异个体涵盖107个不同的致病基因。其中80个为先证者嵌合,40个为亲代嵌合。在80个先证者嵌合的样本中,对其中的65个样本进行亲代验证,证实63例为新发,另外2例为单亲二体。在这些嵌合变异中,74个变异(61.7%)为致病(1类)或可能致病(2类),46个变异(38.3%)为临床意义未明(3类)的变异。120个变异涉及各种遗传模式,包括AD或AR(67/120,55.8%),X连锁(33/120,27.5%),以及体细胞遗传的AD(10/120,8.3%)和AR(8/120,6.7%)。在这120个变异中,IDH1(OMIM 137800)和TET2(OMIM 614286)两个基因是只有体细胞突变的描述报道。值得注意的是,包括CACNA1A、CREBBP 、MTOR、PIK3CA、DDX3X、DNM1、DYRK1A、GRIA3和KMT2D在内的9个基因,多次在无相关个体中检测到嵌合变异,占所有检测到的个体的18.3%(22/120),变异类型包括错义突变67.5%(81/120)、无义突变14.1% (17/120)、移码突变13.3% (16/120)和剪接位点变异5.0% (6/120)。

       对74例致病/可能致病嵌合变异的患者进行基因型-表型分析,83%的患者表型与此前无嵌合的变异表型一致,暂无证据表明疾病的严重程度与嵌合的比例存在相关性。


总结

       如果没有额外的验证性研究,在常规的ES中很难区分真正的体细胞变异和明显的新发杂合变异。在本项研究中,约1%的患者存在嵌合变异肯定或可能与疾病有关。另外发现0.3%的病例发现有亲代嵌合的现象。如果在整个队列中有25%的患者得到了分子诊断,估计其中有1.5%的诊断是与检测到嵌合变异有关。从研究中可以发现,某些基因、通路,甚至个体都容易发生嵌合变异,而SNV嵌合现象可以作为潜在结构变异的提示。

 

本文根据《A clinical survey of mosaic single nucleotidevariants in disease-causing genes detected by exome sequencing》编译,查看原文请扫描二维码获取