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【文献热点】从基因诊断中辨认变异的致病性:如何知道变异是否引起疾病症状

发布时间 :2019-06-25 19:53 阅读 :

应用场景

全基因组测序(几乎可检测到所有的DNA)和外显子组测序(检测编码蛋白质的DNA)被广泛应用于临床辅助诊断,包括癫痫、自闭症和智力障碍等疾病。当临床上怀疑存在遗传病因时,这两种测序方法越来越受到关注,但是选择单个基因检测,或是基因包(panel)检测却缺乏特异性的指南。目前,基因检测尚无针对健康个体进行遗传风险筛查的指征,更多是用于发现病患的辅助证据的筛查在这个前提下,临床医生需要知道如何从众多的检测信息中解读检测结果,以便作出对患者疾病管理的最佳决策。

工作原理

一个典型的外显子组测序可以识别大约40,000个变异,一个基因组测序能识别大约3,000,000个与人类基因组参考序列不同的变异。一个基因包(panel)包括几十至几百个(或上千个)基因检测,也能检测出许多的变异(但是少于全外显子组或全基因组测序检测出的变异数量)。通常,分子诊断实验室使用复杂的计算机算法过滤掉大部分非疾病原因的变异,得到一组可能(潜在的)致病的变异。

 

一个变异的致病性是该变异与遗传病存在因果关系的可能性的概率论断,并不是一个临床诊断。如今,在大部分的分子诊断实验室,致病性的评估是基于28个标准的分类系统的应用,这些标准组合用于评估致病概率(对致病性变异的概率评估是源于美国ACMG指南的28条评估变异标准的分类系统的应用)。这些标准包括以下属性:
 

· 健康和患病人群中变异频率(在患病人群与健康人群的基因中的变异频率)

· 家系内变异共分离

· 这个变异在高度外显疾病的个体中是否为新发突变

· 变异的功能学特征

· 计算机预测的变异的化学和进化改变的严重程度(多种统计方法【ACMG指南的说法】的预测下,化学因素以及进化对变异影响的严重程度)

· 等位性(在显性或隐性疾病中第二个变异是在同一条还是另一条染色体上)

· 该基因表型的特异性


如果变异的致病的概率大于99%,就被称为“致病的”;然而,如果致病的可能性在90%到99%之间,这个变异被称为“可能致病的”;如果证据表明致病的可能性为90%以下,同时也不能得出是良性变异的情况下称为“意义不明的”。
 

注意事项

 

值得注意的是,我们应该认识到基因检测实验室对变异的致病性做出的判断不等同于诊断该患者患有相关疾病。临床医生应根据临床表型和患者家族史来解读这份基因测序结果以达到临床的分子诊断

 

与其他检测结果的应用一样,遗传变异的检测为临床医生提供了支持或否认某种疾病诊断及鉴别诊断的证据。不过,需要注意避免对基因检测应用的误解——认为基因检测结果是明确的、不可能出错的预测工具。致病突变是最容易解释的变异,绝大部分变异虽然不能对表型有高度预测但仍可用于作出诊断或更改治疗方案。下图阐述了在不同情况下,如何在变异的解释受临床因素影响时使用额外的信息作出诊断。
 



临床医生需要将变异的预测性与病人的临床表现(表型)结合进行分析解读。图片所示为假定的基因检测场景,说明了临床医生在解释遗传检测结果时应该采取的原则和方法。在第一个案例中,对一位复发性肺炎患者进行基因检测,发现CFTR有2 个变异(为复合杂合),被认为是囊性纤维化的病因。对囊性纤维化的临床表现(表型)和检测到的2个致病突变(基因型)进行综合分析,使得临床医生能断定该检测到的变异就是这个患者的病因。第二个案例展示了在一个有结肠癌病史和家族史,临床表现和Lynch综合征相吻合的人中检测到了MSH6基因中的VUS(标记:variant of uncertain significance)变异(10%~90%的致病性)。在这个设定的案例中,其他已知的Lynch综合征的基因都进行了检测但均为阴性。在这种情形下,临床医生将可靠的临床表现(表型)与基因检测结果(基因型)结合考虑,从而得出基于临床背景下,该患者患有Lynch综合征的结论,并且这个变异也许可以解释该患者家族中的疾病。然而,VUS不应用于评估未患病的家庭成员患Lynch综合征的风险,除非对同一突变进行了检测。第三个案例与第二个案例相反,检测到了LDLR基因的一个可能致病的变异,这个基因与家族性高胆固醇血症相关。在这个案例中,这个变异被判为可能致病(90%~99%的致病可能)。这个患者的表型模糊,他有中度升高的低密度脂蛋白-胆固醇水平,与家族性高胆固醇血症的表现相符,但并不是该病的特异性表现。在这种情况下,即使该变异可能是致病的,仍有1%~10%的可能性不致病,因此,在未收集到更多的临床证据之前,应谨慎下家族性高胆固醇血症的诊断或排除诊断。

基因检测意义

 

分子基因检测是遗传性疾病诊断的重要辅助手段。它可以完善鉴别诊断,并可指导临床医生进行特定的治疗、健康护理决策及遗传咨询,以及其他亲属的检测以评估患者风险或后代发病风险。
 

证据基础

 

致病性突变的评估是依据美国医学遗传学与基因组学会(the American College of Medical Genetics and Genomics,ACMGG)与分子病理学协会(the Association for Molecular Pathology,AMP)的标准及指南中的专家意见进行解读。

 

本文根据Distinguishing Variant Pathogenicity From Genetic Diagnosis:How to Know Whether a Variant Causes a Condition编译。