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【文献热点】复旦华山团队发现KARS基因相关新的遗传疾病

发布时间 :2019-05-15 22:04 阅读 :

作者介绍
 


 

 
研究背景
 
KARS(赖氨酰-tRNA合成酶)是三种双功能ARSs(Aminoacyl-tRNA synthetases ,氨酰基-tRNA合成酶)之一,催化L-赖氨酸与同源tRNA分子的特异性结合。KARS基因的复合杂合致病变异首先在1例CMT患者中检出。随后,在常染色体隐性非综合征性耳聋患者的3个独立家系、两名患有严重婴儿视力障碍和进行性小头畸形的同胞、一名疑似线粒体疾病患者以及一名患有呼吸链复合物I和IV缺陷的男孩中发现了KARS基因的其他变异。然而,在这些患者中,未观察到以与白质脑病相关的中枢神经系统功能障碍为主要临床表现的病例,也未发现有类似临床表现的报道。
 
研究方法
 
我们对4个独立家系的脑白质病患者进行了全外显测序,并对可疑致病变异及其共分离情况进行Sanger测序验证,采用氨基酰化测定和酵母互补法验证这些变异对KARS蛋白功能的影响。
 
研究结果
 

【患者部分临床表现】

新型KARS变异伴脑白质病患者的特点:患者1的脑成像显示额叶白质双侧FLAIR及DWI高信号(图1-A, B)。患者4的脑MRI示双侧脑室周围白质T2高信号。患者1的MRS示右侧额叶病变区变现为NAA降低,乳酸峰值升高,而正常白质中存在NAA和乳酸(图1-E, F)。



【KARS变异的功能评估】

本文所收录的患者检测出的所有变异都很罕见,在ExAC数据库中没有发现纯合变异,从细菌到人类的KARS蛋白序列比对表明,这些变异的氨基酸位置均为高度保守(图2-F)。

此次研究中收录的患者常见临床特征包括:认知能力受损、癫痫、肌张力低下、共济失调、脑成像异常,提示中枢神经系统受累是主要临床表现。在这些家系的检测中,我们发现了6个以前未报道过的和1个已知的KARS变异。在这些病例中,2例为复合杂合错义变异,1例为纯合错义变异,1例为插入和错义变异。功能和结构分析显示,这些变异降低了lysyl - tRNA合成酶的氨基酰化活性,表明KARS功能丧失是造成这些患者表型的原因。

 

研究结论
 

我们的结果表明,携带LOF型KARS变异的患者会表现为中枢神经系统疾病,从而扩展了与KARS相关疾病的表型谱。
 

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